“不想活了。”“上午來(lái)開(kāi)藥，下午卻自殺了。”遇到這樣的抑郁癥患者，精神科醫生們感到無(wú)比惋惜和無(wú)奈。 

　　每個(gè)人一生中都可能被抑郁癥困擾。全球有超過(guò)3億名抑郁癥患者。最嚴重時(shí)，抑郁癥可引致自殺。但可供選擇的快速起效的抗抑郁癥藥物很少，通常服用數周甚至更長(cháng)時(shí)間才能起效。 

　　如何研發(fā)更好的抗抑郁癥藥物，更重要的是，如何研發(fā)具有中國自主知識產(chǎn)權的抗抑郁癥原創(chuàng )新藥？ 

　　最新公布的一個(gè)蛋白質(zhì)分子的高分辨率三維結構，將人類(lèi)抗抑郁癥藥物的研發(fā)帶進(jìn)全新時(shí)代——“原子分辨率層面”的理性設計時(shí)代。 

　　竺淑佳研究員來(lái)自上海的科學(xué)家帶來(lái)了這些改變。人們第一次看清了快速抗抑郁藥物的結合位點(diǎn)和幾乎所有細節，并有新的發(fā)現。全球相關(guān)藥物研發(fā)企業(yè)也將因此受益。前述研究由中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng )新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）、神經(jīng)科學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗室、上海腦科學(xué)與類(lèi)腦研究中心竺淑佳研究組與中科院上海藥物研究所羅成研究組合作完成。 

　　這是一個(gè)長(cháng)達15年專(zhuān)注基礎科研并聚焦同一個(gè)科學(xué)問(wèn)題結出的碩果。 

　　自殺的抑郁癥患者 

　　國內數以千萬(wàn)計的抑郁癥患者，就診率不足10%。 

　　“正確就醫或堅持服用藥物并完成治療的比例更低。”發(fā)生在身邊一件事情讓竺淑佳覺(jué)得必須加快研究進(jìn)程：一位走過(guò)風(fēng)風(fēng)雨雨、人生閱歷豐富的老人有一天跟兒女們說(shuō)，自己心情低落、難受。兒女們很孝順，帶她去醫院做了很多檢查，血檢、CT等等，但沒(méi)有查出來(lái)問(wèn)題。輾轉求醫的過(guò)程中，老人突然自殺了。這結局令人難以接受。“她應該去精神科就診。”但無(wú)論是這樣的認識，還是日常體檢中人們對大腦功能和精神健康的重視程度，都有待進(jìn)一步提高。 

　　從抑郁焦慮狀態(tài)進(jìn)展到抑郁癥后，患者幾乎無(wú)法自行康復，而需要藥物、物理、心理等治療措施的干預。 

　　“抑郁癥是一種常見(jiàn)的精神疾病，人人都有可能受其困擾。如果情緒低落、興趣喪失、精力缺乏持續2周以上，應及時(shí)就醫。”這是國家衛健委官網(wǎng)關(guān)于防治抑郁癥的核心提示之一。 

　　來(lái)自世界衛生組織官網(wǎng)的信息稱(chēng)，全球每年有70多萬(wàn)人自殺。最嚴重時(shí)，抑郁癥可引致自殺。2017年，全球有超過(guò)2.64億各個(gè)年齡的人患有抑郁癥。 

　　央視新聞援引世界衛生組織2019年發(fā)布的數據稱(chēng)，全球有超過(guò)超3.5億例抑郁癥患者，中國泛抑郁人數超過(guò)9500萬(wàn)人，每年約有20萬(wàn)人因抑郁癥自殺。抑郁癥正在成為僅次于癌癥的人類(lèi)第二大殺手。 

　　經(jīng)濟日報2020年援引相關(guān)數據報道稱(chēng)，中國抑郁癥就診率僅8.7％。超過(guò)90％的抑郁癥患者沒(méi)有得到有效診斷和治療。而就診者中，接受藥物治療的患者只占一半，接受規范化治療的更是少之又少。 

　　目前可供選擇的快速有效的抗抑郁藥物并不多。大多抗抑郁藥物需要服用兩三周才能起效。一位堅持服藥已經(jīng)兩年的抑郁癥患者告訴澎湃新聞，因為工作關(guān)系，他去過(guò)不同的城市就診，但醫生推薦的都是同一款進(jìn)口藥。服用后的副作用是輕度躁狂。 

　　2019年3月，美國FDA批準了30年來(lái)首個(gè)新型快速抗抑郁癥藥物Spravato （esketamine，S-氯胺酮）鼻噴霧劑上市，用于治療難治性抑郁癥患者。它成為一款“明星藥物”。 

　　同年12月，其藥物申請被歐盟委員會(huì )批準。 

　　2020年8月，該藥物的補充適應癥申請被美國FDA批準，可用于治療伴有急性自殺意念或行為的重度抑郁癥患者。強生旗下楊森制藥公司稱(chēng)，這是第一種，也是目前唯一一種已被證明可以在 24 小時(shí)內減輕抑郁癥狀的獲批藥物。 

　　2021年2月8日，強生旗下楊森制藥公司發(fā)布信息稱(chēng)，臨床研究數據顯示，首次給藥4 小時(shí)后，就能出現效果。歐盟委員會(huì )授權該藥物被用于治療重度抑郁癥患者。但S-氯胺酮也存在著(zhù)一定的副作用，比如頭暈、嗜睡、頭痛、惡心等。超越S-氯胺酮這一藥物是很多藥企的夢(mèng)想。 

　　作為“明星藥物”，S-氯胺酮在美國、歐洲已上市兩年，但尚未在中國上市。 

　　如何研發(fā)具有中國自主知識產(chǎn)權、快速起效、副作用更小的新型抗抑郁藥物？是大海撈針，還是采取其他策略？ 

 

　　科學(xué)家團隊超越“偶然”：基礎科研驅動(dòng)的新藥研發(fā)更高效研發(fā)一個(gè)新藥，平均要花費十年時(shí)間，耗資十億美金，這幾乎是藥物研發(fā)界的共識。 

　　為什么代價(jià)如此巨大？ 

　　“因為要對抗盲目，超越‘偶然’，”竺淑佳向澎湃新聞表示，在不知道靶點(diǎn)結構，不知道什么樣的化學(xué)分子能結合、能起效的情況下，去篩選一款藥物，無(wú)異于大海撈針，但人們只能不斷地去篩、去試，去碰碰運氣。這無(wú)異于大海撈針，是不得已的無(wú)奈之舉。這不是基礎科研驅動(dòng)的新藥研發(fā)之路。 

　　人們對氯胺酮抗抑郁作用的發(fā)現，也充滿(mǎn)了偶然性。從被發(fā)明出來(lái)，到開(kāi)發(fā)成為藥物，歷時(shí)50多年。 

　　1962年，氯胺酮在醫學(xué)臨床上被用作麻醉劑，爾后因其被濫用、致幻、成癮等副作用，被嚴格管控。直到臨床醫生意外發(fā)現，極低劑量的氯胺酮可快速抗抑郁。 

　　氯胺酮其實(shí)有兩種手性異構體：S-氯胺酮和R-氯胺酮。藥物公司挑選了其中一種。 

　　氯胺酮被發(fā)明出來(lái)57年后，人們仍不清楚它在人類(lèi)大腦相關(guān)蛋白上的結合位點(diǎn)和諸多細節，難以針對性地改進(jìn)這一化學(xué)分子。 

　　已經(jīng)開(kāi)發(fā)出其他抗抑郁藥物的基礎上，人們?yōu)槭裁础巴涎印绷?0多年，才研發(fā)出第一個(gè)快速抗抑郁藥物？ 

　　可能一開(kāi)始就走了彎路。對抗抑郁癥，有兩種理論：一種是瞄準5-羥色胺，人們想通過(guò)提高突觸間隙內5-羥色胺的水平，來(lái)緩解抑郁癥狀。大量藥企根據這一理論開(kāi)發(fā)了多種藥物，但起效慢，副作用明顯；現在人們開(kāi)始關(guān)注NMDA受體，希望通過(guò)調控其活性，來(lái)緩解抑郁癥狀。 

　　NMDA受體是一種跨膜蛋白，它由四個(gè)蛋白質(zhì)亞基圍在一起構成，中間留有一個(gè)可以開(kāi)閉的通道。在各種內部外部的刺激下，鈣離子從這個(gè)通道里流過(guò)，影響著(zhù)神經(jīng)元乃至大腦的生理活動(dòng)。 

　　科學(xué)家培育出的學(xué)習能力和記憶能力超群的“聰明鼠”也與NMDA受體有關(guān)。但NMDA受體功能異常，與一系列神經(jīng)和精神疾病密切相關(guān)，如抑郁癥、精神分裂癥、帕金森病和阿爾茲海默癥等。 

　　以NMDA受體為靶子的S-氯胺酮，因為速效，成了“明星藥物”。但它同樣存在副作用。未來(lái)該怎么有效地改進(jìn)S-氯胺酮，并延長(cháng)其療效？其他化學(xué)分子是否也具備同樣甚至更好的治療效果？ 

　　人們茫然而不得知。 

　　燈塔在哪兒？ 

　　竺淑佳領(lǐng)銜團隊最新發(fā)表的《自然》論文，通過(guò)電鏡解析了NMDA受體的高分辨率結構，“看到”并確認了氯胺酮在NMDA受體上的結合位點(diǎn)。 

 

　　研究團隊還進(jìn)一步實(shí)驗確認了前述結合位點(diǎn)中的關(guān)鍵氨基酸。這解釋了作為藥物使用的氯胺酮為什么只結合NMDA受體而非其他蛋白：前述關(guān)鍵氨基酸在人類(lèi)大腦的其他受體蛋白的相應位置處罕有出現。此外，研究團隊還發(fā)現了NMDA受體上多個(gè)其他的活性位點(diǎn)。 

　　隨著(zhù)前述論文中靶點(diǎn)結構的解析，抗抑郁癥的更多秘訣正在被揭開(kāi)。基礎科研驅動(dòng)的新藥研發(fā)更高效。 

　　有沒(méi)有比氯胺酮更有效、更低毒的抗抑郁藥物？如果天然不存在，能不能設計一個(gè)或一系列這樣的分子？ 

　　竺淑佳和合作者們正基于前述結構和位點(diǎn)信息，做這樣的設計和測試。 

　　竺淑佳解釋說(shuō)，雖然氯胺酮的多個(gè)衍生物已被相關(guān)公司申請專(zhuān)利保護，但根據結合位點(diǎn)的結構，我們可以嘗試設計更多更匹配化學(xué)小分子；同時(shí)，目前還在NMDA受體蛋白上發(fā)現了多個(gè)其他的活性位點(diǎn)，有望研發(fā)新的調控策略。 

　　此外，目前被解析的NMDA受體只是人類(lèi)大腦中最主要的兩種亞型，還有很多種亞型等待解析。 

　　更有趣的是，不同亞型似乎對應著(zhù)不同腦區，它們的表達豐度存在差異。大腦似乎對它們有偏好。能否開(kāi)發(fā)針對不同腦區的精準治療方案？這給人們提供了巨大的想象空間。 

　　著(zhù)名結構生物學(xué)家、中國科學(xué)院院士張明杰對前述最新成果進(jìn)行評論稱(chēng)，竺淑佳團隊的這一突破性的工作有著(zhù)極其重要的科學(xué)意義和臨床價(jià)值。通過(guò)這些結構信息來(lái)設計新的化合物，讓這些化合物能夠達到更有選擇性，更有效地抑制NMDA受體的活性，而同時(shí)能降低藥物類(lèi)似成癮等的副作用。 

　　張明杰表示，除了極大地推進(jìn)我們對NMDA受體工作機制的科學(xué)認知，竺淑佳實(shí)驗室近年來(lái)一系列的研究也提示我們，也許可以通過(guò)多靶點(diǎn)來(lái)調控NMDA受體，進(jìn)而取得具有更佳臨床表現的治療抑郁的藥物組合。 

　　也就是說(shuō)，或許可以探索一個(gè)抗抑郁癥的“雞尾酒療法”。 

　　針對前述突破性成果，浙江大學(xué)醫藥學(xué)部主任段樹(shù)民院發(fā)表評論稱(chēng)，竺淑佳團隊及其合作者利用冷凍電鏡技術(shù)解析了氯胺酮結合NMDA受體的結構，并利用分子動(dòng)力學(xué)模擬找到了多個(gè)結合位點(diǎn)，這些重要發(fā)現對發(fā)展新的快速高效、低副作用的抗抑郁藥將具有重要的指導意義。 

　　突破瓶頸，給膜蛋白打一束光 

　　竺淑佳和團隊成員給NMDA受體膜蛋白拍了很多“照片”，直到看清它的結構細節和運作機制。 

　　“全世界目前大概只有三個(gè)實(shí)驗室能制備出這樣的蛋白。”竺淑佳說(shuō)，“這個(gè)領(lǐng)域競爭很激烈，大家都知道NMDA受體很重要，都想要知道的它的結構。” 

　　為什么她的實(shí)驗室率先取得突破？ 

　　竺淑佳認為，這可能跟長(cháng)期積累有關(guān)。從2006年到2021年，15年里，她一直圍繞NMDA受體開(kāi)展研究工作，從最初的小鼠表型，到該受體分子的功能，到其分子結構和機制，研究越來(lái)越深入，焦點(diǎn)始終沒(méi)變——NMDA受體的功能、結構、分子機制。“這個(gè)分子，我計劃研究一輩子。” 

　　“NMDA受體的分子很大，是膜蛋白，很動(dòng)態(tài)，結晶的方法解析不了，所以只能用冷凍電鏡的方法。”在她的講述里，冷凍電鏡方法像是站在一個(gè)人身旁，從前后左右、上上下下等各個(gè)角度，向這個(gè)人打一束光，然后拍下影子，最終根據這些影子，還原出這個(gè)人的容貌。實(shí)驗難度巨大，但在理論和實(shí)踐層面，都已驗證其可行性。 

　　在實(shí)際的實(shí)驗操作中，研究人員不可能站在這個(gè)“人”的所有角度來(lái)打一束光。一個(gè)替代的解決方案是，只從一個(gè)角度打光，但拍一群“人”的影子，但要求這群“人”長(cháng)得一模一樣。 

　　他們拍的“人”實(shí)際上是NMDA受體——四個(gè)蛋白亞基圍成一個(gè)大通道的巨大蛋白。而難度在于制備出這樣的完整的、穩定的、均一的蛋白。 

　　竺淑佳說(shuō)，冷凍電鏡實(shí)驗的后半程幾乎可以自動(dòng)化，但實(shí)驗開(kāi)始的蛋白制備環(huán)節卻是繞不過(guò)去的難題。她和實(shí)驗室成員花了兩年時(shí)間終于突破了這一瓶頸。 

　　團隊成員、論文第一作者張友誼告訴澎湃新聞，冷凍電鏡對蛋白樣品制備的要求比較高，特別是這種需要看到小分子結構的研究。之前也用其他條件解析過(guò)結構，但是都沒(méi)能看清小分子的電子云密度圖在哪兒。“我們花了2年的時(shí)間在摸索蛋白制樣的條件，不斷的試錯和優(yōu)化，最終確定了一個(gè)比較好的條件。也很幸運，最后在解析的結構中看到了小分子的電子云密度圖。” 

　　在試驗中碰到的困難不只這一個(gè)。 

　　論文評審的最后階段，一位審稿人提出，應該用同位素標記的氯胺酮來(lái)做結合實(shí)驗。 

　　但全世界都沒(méi)有這樣的試劑。 

　　除了與主編溝通外，竺淑佳提出了替代性實(shí)驗方案：用同位素標記的另一種競爭性抑制劑作為替代品，與氯胺酮競爭結合NMDA受體，最終通過(guò)計算放射性的殘留量的變化，來(lái)驗證氯胺酮的結合。 

　　兩位研究生臨時(shí)放棄了“五一”假期的休假，完成了前述實(shí)驗。這讓竺淑佳印象深刻。 

　　她說(shuō)，做科研不是朝九晚五的事，需要更多投入。 

　　在寫(xiě)前述兩篇論文時(shí)，她把咿呀學(xué)語(yǔ)的孩子放在母親家里三個(gè)月，請母親幫忙帶孩子，自己專(zhuān)心寫(xiě)完了論文。“我知道，全世界都在做這個(gè)分子的結構，美國的實(shí)驗室也在做。我們得把握住知識自主權。” 

　　但她不希望研究生每個(gè)周末都在實(shí)驗室。與此相比，更需要的是高效率。 

　　竺淑佳2021年被評選為中科院腦智卓越中心優(yōu)秀黨支部書(shū)記、上海市科技系統優(yōu)秀黨員、中科院上海分院優(yōu)秀黨員，她還很熱衷于科普教育。 

　　她說(shuō)，當一個(gè)人有了一定的知識儲備，并決定走科研之路時(shí)，重要的是，得找到自己感興趣的那個(gè)科學(xué)問(wèn)題。它是你遇到很多挫折、遇到很多困難時(shí)，仍然不會(huì )放棄的原因。 

　　15年前的交集：遇到研究一生的課題和學(xué)術(shù)自由探索的港灣 

　　15年前，“誤打誤撞”走上科研之路時(shí)，竺淑佳沒(méi)想到一下子就碰上可以研究一輩子的科學(xué)問(wèn)題。 

　　15年后，碩果在上海結出。 

　　2021年6月和7月，在短短兩個(gè)月的時(shí)間里，竺淑佳帶領(lǐng)的團隊先后在國際學(xué)術(shù)期刊《神經(jīng)元》（Neuron）和《自然》上發(fā)表重要研究論文，解析了NMDA受體高分辨率結構，發(fā)現多個(gè)重要的結合位點(diǎn)。 

　　2006年，竺淑佳入學(xué)華東師范大學(xué)，攻讀碩士研究生學(xué)位。在這里她接受了最初的神經(jīng)生物學(xué)訓練。她研究的課題與人類(lèi)大腦學(xué)習與記憶的分子開(kāi)關(guān)——NMDA受體有關(guān)。 

　　碩士研究畢業(yè)后，竺淑佳前往法國巴黎高等師范學(xué)院攻讀神經(jīng)生物學(xué)博士學(xué)位，繼續研究NMDA受體的功能；她的博士論文得到法國最高論文等級評定“Très honorable”；2013-2014年，繼續在法國巴黎高師從事博士后研究；2014-2016年，為了全方位研究NMDA受體，“補結構生物學(xué)的短板”，她前往美國Vollum研究所從事博士后研究工作。 

　　2016年，她回國，加入中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng )新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所），擔任研究組組長(cháng)、研究員、博士生導師。 

　　做的是結構生物學(xué)研究，為什么選擇了神經(jīng)科學(xué)研究所？ 

　　竺淑佳解釋說(shuō)，無(wú)論是抑郁癥，還是NMDA受體的功能和機制研究，歸根結底，都屬于神經(jīng)生物學(xué)研究領(lǐng)域。結構生物學(xué)只是她實(shí)驗室研究NMDA受體的諸多方法之一。在解析分子結構后，無(wú)論是動(dòng)物行為學(xué)實(shí)驗，還是電生理實(shí)驗，還是神經(jīng)環(huán)路相關(guān)研究，這都是神經(jīng)科學(xué)研究所擅長(cháng)的，在這里，她能找到很多合適的合作團隊。 

　　“更重要的是，這里是一個(gè)學(xué)術(shù)自由探索的港灣。”竺淑佳說(shuō)，在蒲慕明院士長(cháng)期的倡導下，神經(jīng)科學(xué)研究所成功營(yíng)造了一種這樣的氛圍。雖然研究人員面臨的國際考核評審的壓力很大，但平常，他們很少受到干擾。她有足夠的時(shí)間專(zhuān)心做科研，和學(xué)生們交流，她很喜歡這樣的環(huán)境。 

　　蒲慕明院士告訴澎湃新聞，“我們看重的是一個(gè)優(yōu)秀的科學(xué)家對神經(jīng)科學(xué)的根本問(wèn)題感興趣。神經(jīng)科學(xué)研究采用的研究方法是多學(xué)科交叉的。她認為，她在神經(jīng)科學(xué)研究所會(huì )得到好的環(huán)境來(lái)研究NMDA受體的結構、功能和生物學(xué)意義。我認為她的選擇是對的。” 

　　竺淑佳團隊成員宋楠說(shuō)，三個(gè)月前，在剛得知論文被接收那一刻，竺淑佳跟實(shí)驗室的成員說(shuō)了一番話(huà)：她很開(kāi)心，論文終于能發(fā)表了；但她又非常難過(guò)，因為一位認識的人得了抑郁癥要自殺……我們的研究方向就跟抑郁癥相關(guān)，但我們還沒(méi)真正幫到這些患者。“研究不是為了發(fā)表一篇兩篇論文，而是解決科學(xué)問(wèn)題，幫助更多人。” 

　　對細節的洞察有望孵化出更多創(chuàng )新。 

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