發(fā)布時(shí)間：2017-11-08
2017年11月9日，《自然》（Nature）雜志以長(cháng)篇研究論文（Article）形式發(fā)表了中國科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所、腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng )新中心、神經(jīng)科學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗室蔡時(shí)青研究組題為《膠質(zhì)細胞-神經(jīng)元信號的遺傳多態(tài)性調節衰老速度》的研究工作。
衰老是有機體生理功能隨時(shí)間逐漸退化的過(guò)程，是許多疾病如神經(jīng)退行性疾病、癌癥、糖尿病等的最大風(fēng)險因素。長(cháng)生不老是人類(lèi)幾千年來(lái)孜孜以求的美好目標，對長(cháng)生不老藥的尋求也從未停止過(guò)。二十世紀，隨著(zhù)分子生物學(xué)的發(fā)展，衰老研究進(jìn)入了基因時(shí)代。目前已發(fā)現上百個(gè)基因可以延長(cháng)動(dòng)物的壽命。
壽命的延長(cháng)應以延緩老化，保持一定的生活質(zhì)量為前提。然而，近年來(lái)研究表明，長(cháng)壽相關(guān)基因不一定延緩動(dòng)物行為退化。延長(cháng)壽命而不能改善老年人口的生活質(zhì)量，將會(huì )增加社會(huì )負擔。隨著(zhù)人類(lèi)預期壽命延長(cháng)，老齡化社會(huì )來(lái)臨，如何延緩衰老相關(guān)的功能退化、預防和治療老年性疾病已成為亟待解決具有重要社會(huì )意義的科學(xué)問(wèn)題。衰老速度在個(gè)體之間存在明顯差異，大部分人行為和認知隨衰老逐漸地退化，也有一些人在耄耋之年仍能保持較好的活力。這種現象提示我們，研究個(gè)體衰老速度差異的遺傳基礎將為抗衰老提供重要線(xiàn)索，但相關(guān)研究還未見(jiàn)報道。
蔡時(shí)青研究組利用秀麗線(xiàn)蟲(chóng)這一模式生物探討個(gè)體之間衰老速度差異的遺傳機制。秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)是一種可以獨立生活的微小動(dòng)物(成蟲(chóng)體長(cháng)僅1毫米), 其遺傳背景清楚、生活史短、行為清晰，是目前研究衰老的重要模式生物，許多重要的調控衰老的信號通路是在線(xiàn)蟲(chóng)中首先發(fā)現的。他們發(fā)現來(lái)自世界不同地區的野生線(xiàn)蟲(chóng)在雄性交配、進(jìn)食和運動(dòng)能力方面隨衰老退化速度存在著(zhù)顯著(zhù)差異。通過(guò)進(jìn)一步研究，他們發(fā)現一個(gè)全新的神經(jīng)肽（RGBA-1）及其受體（NPR-28）編碼基因上存在單核苷酸多態(tài)性（SNP），這些遺傳多態(tài)性導致了野生型線(xiàn)蟲(chóng)雄性交配等行為能力退化速度不同。
深入研究發(fā)現，該神經(jīng)肽由膠質(zhì)細胞釋放，作用于5-羥色胺能和多巴胺能神經(jīng)元上NPR-28受體，抑制了由蛋白去乙?；窼IR-2.1介導的線(xiàn)粒體應激反應，進(jìn)而調控線(xiàn)蟲(chóng)衰老速度。野生型品系間存在的遺傳多態(tài)性造成了RGBA-1神經(jīng)肽分泌量或NPR-28受體活性不同，使得該信號通路的強度不同，最終導致線(xiàn)蟲(chóng)衰老速度差異。他們還對RGBA-1和NPR-28編碼基因所在的基因組區域進(jìn)行了群體遺傳學(xué)和進(jìn)化分析，確定了RGBA-1和NPR-28的祖先型等位基因(allele)形式，并且證明這兩個(gè)基因所在的遺傳區域可能在進(jìn)化過(guò)程中受到了正向選擇。
該工作首次揭示了個(gè)體之間衰老速度差異的遺傳基礎，發(fā)現一條新的信號通路調控動(dòng)物衰老，闡明了神經(jīng)肽介導的膠質(zhì)細胞-神經(jīng)元信號在衰老速度調控中的重要作用，是近年來(lái)衰老領(lǐng)域取得的重要突破。調控個(gè)體之間衰老速度差異的基因已經(jīng)歷了長(cháng)期的進(jìn)化選擇，對生長(cháng)和繁殖一般沒(méi)有不良影響，有望成為抗衰老的潛在靶點(diǎn)。該工作為抗衰老研究提供一個(gè)全新視角，進(jìn)一步解析個(gè)體之間衰老差異將有助于我們系統地理解健康衰老的調控機制。
拮抗基因多效性衰老理論（Antagonistic pleiotropy theory）認為進(jìn)化選擇的基因一般對物種的生長(cháng)和繁育有利，而在生命后期往往促進(jìn)衰老。而該研究發(fā)現進(jìn)化選擇的基因可以延緩衰老或者延長(cháng)動(dòng)物壽命，或者二者兼而有之。該工作還發(fā)現衰老的進(jìn)化受新基因出現、自然選擇以及不同遺傳位點(diǎn)之間相互作用影響，為理解衰老進(jìn)化提供了新認識。
該研究由博士后尹江安和博士研究生高革在蔡時(shí)青研究員的指導下完成，實(shí)驗室研究助理劉喜娟、康心蕾和助理研究員李凱也發(fā)揮了重要作用。該研究得到中國科學(xué)院-馬普學(xué)會(huì )計算生物學(xué)伙伴研究所李海鵬研究組，中科院生化所分子生物學(xué)平臺，中科院植生所公共技術(shù)服務(wù)中心的幫助。本課題獲得中國科學(xué)院和國家自然科學(xué)基金委員會(huì )項目資助。
圖：神經(jīng)肽介導的膠質(zhì)細胞-神經(jīng)元信號通路的遺傳多態(tài)性調控衰老速度。a-c，野生線(xiàn)蟲(chóng)雄蟲(chóng)交配、進(jìn)食和運動(dòng)能力隨衰老的退化情況。d，神經(jīng)肽（RGBA-1）及其受體（NPR-28）編碼基因在野生線(xiàn)蟲(chóng)間的遺傳多態(tài)性。e，衰老速度調控機制的模式圖。
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