發(fā)布時(shí)間：2020-03-05
2020年3月5日，《神經(jīng)元》期刊在線(xiàn)發(fā)表了題為《無(wú)顆粒島葉皮層瞬時(shí)性神經(jīng)元活動(dòng)調控學(xué)習新任務(wù)時(shí)的工作記憶存儲》的研究論文。該研究由中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng )新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）、上海腦科學(xué)與類(lèi)腦研究中心、神經(jīng)科學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗室李澄宇研究組完成。
工作記憶是指大腦在秒級尺度內存儲和操縱信息的一種基本認知功能，它不僅是人們日常生活的基本需求（如圖1A），更是眾多人類(lèi)獨有的高級認知功能的基礎，比如閱讀，思考，語(yǔ)言的學(xué)習等等。大腦如何在工作記憶中存儲信息呢？經(jīng)過(guò)大約半個(gè)世紀的研究，科學(xué)家認為存在兩種可能的神經(jīng)機制（如圖1B）：1，持續性編碼；2，瞬時(shí)性編碼。前者認為大腦只需要通過(guò)少量的神經(jīng)元持續性放電就可以存儲信息，而后者認為大腦更傾向于調用大量的神經(jīng)元通過(guò)瞬時(shí)性放電（在單個(gè)細胞水平）來(lái)存儲信息。雖然，前人的相關(guān)性研究（基于電生理記錄）表明這兩種信息編碼的方式都可能發(fā)揮作用，但是由于以往實(shí)驗技術(shù)條件的限制，還沒(méi)有研究直接比較這兩種信息編碼方式與工作記憶行為調控的對應關(guān)系。因此，在本研究中，研究人員綜合應用行為學(xué)、光遺傳、電生理等手段對這一問(wèn)題展開(kāi)了深入研究。
圖1 | (A1-A2) 一個(gè)生活中需要調用工作記憶功能的例子和相關(guān)的科學(xué)問(wèn)題（A3）。（B）存在爭論的兩種工作記憶信息存儲機制。（C）頭部固定的小鼠行為訓練裝置。（D）一個(gè)基于嗅覺(jué)刺激的工作記憶行為范式。
首先，研究人員利用頭部固定的小鼠成功地開(kāi)發(fā)了一個(gè)基于嗅覺(jué)刺激的工作記憶行為范式（如圖1C和1D）和一套高效穩定的行為訓練系統（圖2A1，經(jīng)過(guò)5天的訓練，行為表現正確率可以達到80%以上）。更進(jìn)一步，通過(guò)反證法，研究人員構思出一組可行性的實(shí)驗方案，即通過(guò)下調（圖2A 2）或者上調（圖2A 3）小鼠的行為水平，進(jìn)而監測瞬時(shí)性和持續性神經(jīng)元發(fā)生怎樣的變化（圖2A4-A5）。
研究人員發(fā)現通過(guò)光遺傳的手段抑制無(wú)顆粒島葉皮層（agranular insular cortex，aAIC）在延遲期的電活動(dòng)可以顯著(zhù)地下調小鼠在學(xué)習期執行工作記憶任務(wù)的行為表現水平。結合三組對照實(shí)驗，他們證實(shí)了aAIC腦區主要參與工作記憶的短期信息存儲過(guò)程，而不是編碼感覺(jué)信息，動(dòng)機水平，或運動(dòng)控制等。更進(jìn)一步，研究人員發(fā)現抑制從內側前額葉皮層（medial prefrontal cortex, mPFC）到aAIC的投射（圖2B）也可以有效地下調小鼠的行為表現水平（圖2C），以及瞬時(shí)性神經(jīng)元的比例，但并沒(méi)有看到持續性神經(jīng)元的比例發(fā)生一致的變化（圖2D）。相反，激活從mPFC到aAIC的投射（圖2E）可以顯著(zhù)地上調行為水平（圖2F）和瞬時(shí)性神經(jīng)元的比例（圖2G）。這個(gè)結果提示，瞬時(shí)性神經(jīng)元，而非持續性神經(jīng)元，與小鼠執行工作記憶的行為表現水平有更緊密的關(guān)聯(lián)，即瞬時(shí)性編碼的神經(jīng)機制更有可能負責在工作記憶中存儲信息。
圖2 | (A1-A5)實(shí)驗設計方案。（A4）瞬時(shí)性和持續性神經(jīng)元的定義。紅線(xiàn)和藍線(xiàn)分別代表同一個(gè)神經(jīng)元對于不同的樣本氣味（即圖1D中的S1/S2氣味）的反應水平。（B） 通過(guò)光遺傳的手段抑制mPFC到aAIC的投射的模式圖。（C）抑制mPFC到aAIC的投射的行為學(xué)效果。（D）抑制從mPFC到aAIC的投射對于不同神經(jīng)元類(lèi)群的比例的影響。（E-G）激活從mPFC到aAIC的投射的行為學(xué)和電生理結果，圖例同（B-D）。
為了進(jìn)一步驗證這一結論，研究人員設計了第二組實(shí)驗（如圖3A）。這組實(shí)驗的基本邏輯在于通過(guò)在工作記憶的過(guò)程當中人為地加入不同的干擾性刺激，并監測瞬時(shí)性和持續性神經(jīng)元與小鼠抵抗外部干擾刺激能力的關(guān)聯(lián)性，進(jìn)而推測是哪種神經(jīng)元類(lèi)群負責在工作記憶中存儲信息。結果顯示，當小鼠成功地抵抗（圖3C）較弱的干擾時(shí)（圖3B），瞬時(shí)性神經(jīng)元的比例顯著(zhù)增加（圖3D）。相反，如果沒(méi)能有效地抵抗（圖3F）復雜的干擾性刺激時(shí)（圖3E），瞬時(shí)性神經(jīng)元的比例也沒(méi)有出現相應的上升（圖3G）。而在兩組實(shí)驗中持續性神經(jīng)元的比例都沒(méi)有發(fā)生任何顯著(zhù)的變化。這一結果提示，瞬時(shí)性神經(jīng)元可以用于抵抗外部干擾性刺激從而保證大腦能夠準確地存儲任務(wù)相關(guān)信息，進(jìn)而成功地執行任務(wù)。
圖3 | (A)實(shí)驗設計方案。（B） 具有簡(jiǎn)單的干擾性刺激的行為范式。（C）干擾性刺激對于行為表現水平的影響。（D）干擾性刺激對于瞬時(shí)性神經(jīng)元比例的影響。（E-G）復雜的干擾性刺激對于行為表現水平和瞬時(shí)性神經(jīng)比例的影響，圖例同（B-D）。
結合以上兩組實(shí)驗，該工作有力地論證了瞬時(shí)性神經(jīng)元，而非持續性神經(jīng)元，是負責在工作記憶的過(guò)程中存儲信息的關(guān)鍵組分，即在當前實(shí)驗條件下，大腦更傾向于通過(guò)瞬時(shí)性編碼的神經(jīng)機制在工作記憶中存儲信息。
該項工作主要由博士研究生朱嘉和成锜，在李澄宇研究員的指導下共同完成，助理研究員范紅梅、工程師陳禹雷、實(shí)驗師侯瑞青、陳兆琴也做出了重要貢獻。
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